Les cellules β : leur fonction, leur épuisement et leur protection


La régénération des cellules β dans le pancréas

Susan Bonner-Weir (Joslin Diabetes Clinic, Faculté de médecine, Boston, Etats-Unis) a rappelé en introduction que la connaissance du processus de régénération cellulaire dans le pancréas était d’un grand intérêt puisque le diabète, de type 1 (DT1) comme de type 2 (DT2), résultait de la production d’une quantité inadéquate d’insuline par les cellules β du pancréas. Les études expérimentales chez les rongeurs indiquent que la réplication de cellules β préexistantes, tout comme la différenciation de nouvelles cellules β à partir de progéniteurs, contribuent au processus normal et compensatoire de croissance et régénération cellulaire. Toutefois, chez les mammifères, la contribution quantitative (et pas qualitative) diffère selon les espèces et les conditions, ce qui rend difficile l’extrapolation des données expérimentales. Les phénomènes de néogenèse des îlots pancréatiques (la formation de nouveaux îlots) supportent la notion de cellules souches pancréatiques agissant comme des cellules progénitrices, qui pourraient être des cellules différenciées des canaux pancréatiques pouvant se modifier ou se redifférencier selon diverses modalités sous l’effet de processus agressifs durant la croissance fœtale et/ou après la naissance [Diabetes 2008]. Par contre, chez l’adulte, la possibilité de réplication des cellules β semble très limitée, voire disparaîtrait après l’âge de 30 ans [Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism/JCEM 2010]. Mais il subsiste une inconnue majeure : quelle est l’origine de ces cellules ? Plusieurs hypothèses sont actuellement évoquées, mais il est particulièrement important de savoir si toutes les cellules épithéliales des canaux pancréatiques, ou seulement un sous-type d’entre elles, voire d’autres type de cellules proches des canaux pancréatiques, sont capables d’être des cellules souches et de différenciation. Cette identification des types de cellules pancréatiques capables de se différencier a bien entendu des implications critiques pour trouver des sources potentielles permettant d’accroître par des méthodes ex vivo et in vivo la disponibilité de nouveaux îlots pancréatiques nécessaires pour les procédés thérapeutiques de régénération et de transplantation, actuellement très limités par les techniques de mise en culture d’îlots pancréatiques provenant d’un nombre réduit de donneurs.

Fonction β-cellulaire et survie des cellules β

Stefano Del Prato (Université médicale, Pise, Italie) a souligné que l’accroissement du nombre de personnes diabétiques était fortement lié à l’augmentation considérable de l’obésité ; l’augmentation de la masse de tissu adipeux favorisant le développement du DT2 via ses effets délétères sur la sensibilité à l’insuline et ses effets sur la cellule β. Les effets négatifs sur la  cellule β sont principalement dus à ce que l’on nomme « lipotoxicité », une conséquence de l’obésité, qui affecte à la fois la fonctionnalité des cellules β-pancréatiques et leur survie (diminution du nombre et/ou de la masse de cellules β) par une accumulation à l’intérieur de la cellule β d’acides gras libres et de triglycérides générant divers processus toxiques pour la cellule β, mais également par des altérations de la transcription du gène de l’insuline responsable de la modulation de la sécrétion de l’insuline et du maintien de la masse β-cellulaire, l’ensemble se traduisant par une libération d’insuline réduite. Différents travaux expérimentaux suggèrent que dans de telles conditions, la perte de la fonctionnalité des cellules β est largement due à une activation de l’apoptose (mort) des cellules β qui excède les capacités réparatrices de la cellule β. Ces travaux indiquent que des approches interventionnelles visant à réduire la lipotoxicité pourraient contribuer à préserver la fonction β-cellulaire et la survie des cellules β. Un tel effet a déjà été démontré dans des modèles expérimentaux d’îlots pancréatiques humains mis en culture  avec la classe des thiazolidinediones (glitazones), des antidiabétiques oraux (ADO) agonistes sélectifs des récepteurs nucléaires PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). Plus récemment, des données préliminaires (non publiée) supportent l’hypothèse de l’existence d’un système GLP-1 (glucagon-like peptide-1) localisé à l’intérieur des îlots pancréatiques, dont le rôle pourrait être de prévenir la lipotoxicité, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Même si à l’heure actuelle, la réduction de l’excès pondéral demeure le moyen le plus efficace pour prévenir les processus de détérioration de la cellule β, il apparaît donc des perspectives futures de lutter contre la lipotoxicité et réduire ses conséquences (perte de la fonctionnalité β-cellulaire, risque d’intolérance au glucose et risque d’apparition d’un DT2) chez les sujets obèses.

La perte descellules β dans le diabète de type 2

Steven E. Kahn (Université de médecine, Seattle, Etats-Unis) a poursuivi en montrant que la perte de la fonctionnalité β-cellulaire était un élément clé de la pathogenèse de l’hyperglycémie du DT2. De plus, en addition à l’atteinte fonctionnelle de la cellule β, le nombre de cellules β est réduit chez les sujets hyperglycémiques, et cela bien avant l’apparition d’un DT2 patent, puisque cette réduction est déjà de près de 50 % au stade d’intolérance au glucose (prédiabète) chez le sujet obèse, pour atteindre environ 63 % chez le DT2 obèse. Cette réduction du nombre de cellules β pancréatiques est souvent assimilée à une diminution de la masse β-cellulaire, une notion erronée, car l’importance de la perte β-cellulaire varie considérablement d’un sujet à l’autre, vraisemblablement en raison de variations génétiques entre individus. Ainsi, il est démontré que les sujets non diabétiques porteurs de l’allèle de risque TCF7L2 ont une sécrétion d’insuline gluco-médiée altérée. Les mécanismes responsables de la perte des cellules β sont encore débattus, mais semblent être la conséquence des effets toxiques des nombreuses anomalies métaboliques rencontrées dans le DT2, qui à leur tour vont être associées à d’autres anomalies délétères au niveau des cellules, telles le stress oxydant, les phénomènes inflammatoires et les dépôts amyloïdes au sein des îlots pancréatiques. Ces anomalies et mécanismes font l’objet de travaux de recherche dans l’espoir de pouvoir un jour inverser les mécanismes toxiques responsables de la perte et de l’apoptose des cellules β et donc, d’influer sur le cours évolutif du DT2.

Docteur Jean-Pierre Sauvanet (Paris)